درمان ناشنوایی مادرزادی موش‌ با ژن درمانی

دانشمندان برای بازگرداندن شنوایی به موش‌های بالغ ناشنوا مدل DFNB9  (نوعی از ناشنوایی که از متداول‌ترین ناشنوایی مادرزادی ژنتیکی است) راهکارهایی در نظر گرفته اند. نمونه‌های DFNB9  کاملا ناشنوا هستند به دلیل آنکه نمی‌توانند ژن اتوفرلین( otoferlin) کد کنند چرا که این ژن مسئول انتقال اطلاعات صوتی در سیناپس‌های سلول‌های حسی شنوایی است.

تصویر نمونۀ شماتیکی از گوش انسان است. امواج صوتی توسط گوش بیرونی که شامل لاله و مجرای گوش است، جمع‌آوری می‌شود. گوش میانی متشکل از پرده گوش و استخوان‌های گوش، امواج صوتی را به گوش درونی که حلزون گوش را در خود دارد (اندام شنوایی که مسئول انتقال پیام‌های صوتی به سیستم عصبی مرکزی است) منتقل می‌کند. دانشمندان انستیتو پاستور،اینسرن، CNRS، کالج فرانسه، دانشگاه سوربون و دانشگاه کلرمونت در همکاری با دانشگاه‌های میامی، کلمبیا و سان‌فرانسیسکو، دانشمندان برای بازگرداندن شنوایی به موش‌های بالغ ناشنوا مدل DFNB9  (نوعی از ناشنوایی که از متداول‌ترین ناشنوایی مادرزادی ژنتیکی است) راهکارهایی در نظر گرفته اند. نمونه‌های DFNB9  کاملا ناشنوا هستند به دلیل آنکه نمی‌توانند ژن اتوفرلین( otoferlin) کد کنند چرا که این ژن مسئول انتقال اطلاعات صوتی در سیناپس‌های سلول‌های حسی شنوایی است.

دانشمندان با تزریق این ژن به حلزون درونی در موش‌های بالغ مدل DFNB9، با موفقیت عملکرد سیناپس شنوایی و آستانه شنوایی را به حد نزدیک نرمال رساندند. این یافته‌ها، که در ژورنال PNAS  منتشر شده، مسیر تازه ای را برای ژن درمانی در بیماران DFNB9  باز خواهد کرد. بیش از نیمی از نمونه‌های بدون نشانگان ناشنوایی مادرزادی علت ژنتیکی دارند، و اکثر( حدود ۸۰٪) این نمونه‌ها در ارتباط با فرم بازگشتی کرومزومی ناشنوایی (DFNB) هستند. در حال حاضر کاشت حلزون تنها راه درمان در این بیماران است. ویروس‌هایAAV از بین سایر وکتور‌های مناسب برای انتقال ژن در درمان بیماری‌های انسان مورد استفاده قرار می گیرند. ژن درمانی بر پایه AAV  یک روش درمانی امیدوار کننده  برای درمان ناشنوایی است ولی عملکردش محدود است. در انسان‌ها، تکامل گوش درونی در رحم اتفاق می افتد و شنیدن در حدود هفته ۲۰ بارداری امکان پذیر می‌شود. لازم به ذکر است که ‌انواع ژنتیکی ناشنوایی مادرزادی معمولا در دوران نوزادی مشخص می‌شوند. در نتیجه یافته‌های ژن درمانی در حیوانات این مورد را هم باید در نظر بگیرد، و تاثیر ژن درمانی باید ناشنوایی را به شنوایی تبدیل کند.

سعید صفاعدین رهبر تیم و محقق CNRS در واحد ژنتیک و فیزیولوژی شنوایی (انستیتو پاستور/insern) و هماهنگ کننده پروژه، از موش مدل DFNB9 ، نوعی از ناشنوایی در انسان که ۲ تا ۸ درصد کل انواع ناشنوایی مادرزادی را شامل می‌شود، استفاده کرد.

ناشنوایی DFNB9 به علت جهش در ژن کدکننده اتوفرلین (پروتیینی که نقش اصلی در انتقال اطلاعات صوتی درسیناپس‌های سلول های مژه‌ای درونی دارد) است. موش‌های جهش یافته بدون اتوفرلین کاملا ناشنوا هستند بقدری که این سیناپس‌ها در آزادسازی انتقال‌دهنده‌های عصبی در پاسخ به محرک‌های صوتی ناتوان‌اند. در این ازمایش از موش‌های DFNB9  به عنوان یک مدل مناسب برای بررسی اثربخشی ژن درمانی استفاده شد. با این حال، چون AAV ها گنجایش دی ان ای محدودی دارند ( تقریبا ۴.۷ کیلو باز) به کار بردن این تکنیک برای ژن‌هایی که منطقه کد کننده‌شان(cDNA) بیشتر از ۵kb داشته باشند مثل ژن کدکننده اتوفرلین که۶kb  است، سخت است. دانشمندان با به کارگیری روش AAV  دوتایی توانستند بر این محدودیت غلبه کنند، زیرا در این روش دو ترکیب از وکتور بکار می‌رود، یکی شامل سر ۵ و دیگری سر ۳ ژن اتوفرلین می باشد. تزریق درون حلزونی یک جفت وکتور در موش‌های بالغ به‌ منظور ترکیب سر ۵ و ۳ دی ان ای برای احیا کردن ناحیه کدکننده اتوفرلین باعث بازگشت دائم بیان اتوفرلین در سلول‌های مژه‌ای درونی و سپس بازگشت شنوایی شد. از این رو دانشمندان با نشان دادن اینکه این یافته می‌تواند برای تولید اتوفرلین و درمان همیشگی ناشنوایی عمیق در موش‌ها مورد استفاده قرار گیرد، اثباتی برای روش بکارگیری دو وکتور و انتقال ویروسی بخشی از cDNA به حلزون گوش را بدست آوردند.

نتایج بدست آمده توسط دانشمندان بیان می‌کند روش انتقال موضعی ژن در بیماران با ناشنوایی مادرزادی DFNB9 می‌تواند گسترده‌تر از چیزی که فکر می‌کردیم باشد، و استفادۀ آن می تواند نتایج امیدوارکننده ای در دیگر انواع ناشنوایی به همراه داشته باشد.

نگین احمدی جزی

source link